Vorstellung aktuell geförderter Projekte

 

01.01.2020 – 31.12.2021
In der aktuellen Förderperiode werden derzeit drei Projekte gefördert, die auf den Ergebnissen der bisherigen Perioden aufbauen. Weitere mögliche Förderprojekte sind derzeit in Evaluation.

Gezielte lokale Kombinationstherapie mit Checkpoint-Inhibitoren und CAR-NK-Zellen beim Glioblastom unter Verwendung von DARPin-gebundenen AAV-Vektoren

Projektleiter: Dr. Michael Burger, Klinikum der Johann Wolfgang Goethe-Universität Frankfurt am Main

 

Mit Hilfe von Immun-Checkpoint-Inhibitoren (ICI) kann das vom Glioblastom blockierte Immunsystem reaktiviert werden. Nach intravenöser Gabe von ICI kommt es jedoch häufig zu Nebenwirkungen und Komplikationen. Die Kombination mehrerer ICI resultiert in einer Zunahme von Nebenwirkungen, wodurch diese Kombinationstherapien nur eingeschränkt möglich sind. Durch „Adeno-Assoziierte Viren“ (AAVs) soll eine lokale, intratumorale Produktion der ICI im Glioblastom erreicht werden. Die verwendeten AAVs kodieren als replikationsinkompetente virale Vektoren für ICI und sind mittels eines „designed ankyrin repeat proteins“ (DARPins) spezifisch gegen das Protein HER2 gerichtet, so dass nur HER2-positive Zellen transduziert werden können. HER2 ist häufig auf der Oberfläche von Glioblastomzellen, aber nicht auf der Oberfläche anderer Zellen im Gehirn vorhanden. Aufgrund der so ausgelösten lokalen Produktion der ICI im Tumor soll dort eine hohe Wirkstoffkonzentration erreicht und das im Glioblastom vorherrschende immunsuppressive Mikromilieu überwunden werden. Dabei gelangt nur ein geringer Anteil der im Tumor produzierten ICI ins Blut, wodurch das Risiko von Nebenwirkungen minimiert wird. Besonders vielversprechend ist die Kombination der lokalen ICI-Therapie mit einer lokalen zellulären Immuntherapie mit CAR-NK-Zellen. CAR-NK-Zellen sind Natürliche Killerzellen, welche durch einen chimären Antigenrezeptor („chimeric antigen receptor / CAR“) ebenfalls gegen das Protein HER2 gerichtet sind. Diese Zellen können somit gezielt die Tumorzellen erkennen und zerstören, zudem wird eine gegen den Tumor gerichtete Immunantwort ausgelöst. Durch die lokale Produktion eines ICI und somit die Verminderung des immunsuppressiven Mikromilieus könnte die von den CAR-NK-Zellen ausgelöste Immunreaktion verstärkt werden. Ziel dieses Projekts ist die Charakterisierung synergistischer Effekte einer lokalen ICI-Therapie zusätzlich zu einer lokalen zellulären Immuntherapie mit CAR-NK-Zellen. Perspektivisch  soll untersucht werden, ob durch Einsatz verschiedener HER2-AAVs lokale Kombinationstherapien etabliert werden können, welche die Hemmung des Immunsystems im Tumor zu durchbrechen vermögen. 

Schema zur Darstellung des beabsichtigten synergistischen Effekts zwischen CAR-NK-Zellen und HER2-AAVs. Die CAR-NK-Zellen lösen eine gegen den Tumor gerichtete Immunreaktion aus, welche jedoch durch das immunsuppressive Mikromilieu gehemmt wird (A). HER2-AAVs transduzieren HER2+ Tumorzellen und induzieren so die lokale Produktion eines Immun-Checkpoint-Inhibitors (B). Die Kombination aus lokaler CAR-NK-Zelltherapie und lokaler Immun-Checkpoint-Blockade könnte das immunsuppressive Mikromilieu durchbrechen und so auch bei fortgeschrittenen Tumoren eine Immunantwort auslösen.

Immunmodulatorische Wirkungen der anti-angiogenen Behandlung und Strahlentherapie in Glioblastom-Modellen

Projektleiterin: Prof. Dr. Katrin Lamszus, Neurochirurgische Universitätsklinik Hamburg

 

Die gegenwärtige Ära der Glioblastombehandlung wird durch immuntherapeutische Ansätze neu definiert. Immun-Checkpoint-Hemmer, Virustherapien und Impfstrategien sind die bekanntesten Modalitäten und ziehen nach und nach in die klinische Praxis ein. Die Wirkungen der Immuntherapie haben jedoch noch nicht ihr volles Potenzial erreicht, und die Biologie der Krebsimmunflucht, die die Durchführung einer effizienten immunvermittelten Krebsbekämpfung behindert, ist noch nicht vollständig verstanden. Ein wichtiges Problem bei der Immuntherapie von Glioblastomen ist, dass die überwiegende Mehrheit der Patienten Corticosteroide zur Behandlung von tumorassoziierten Hirnödemen benötigt und dass Steroide starke immunsuppressive Wirkungen haben. Avastin ist ein Antikörper gegen den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor (VEGF), der sowohl antiangiogen als auch antiödematös wirkt und mit einer Immuntherapie kombiniert werden kann. Interessanterweise hat VEGF ferner immunsuppressive Wirkungen, so dass seine Antagonisierung bei Glioblastompatienten einen doppelten Nutzen bringen kann. Ein Hauptziel unseres Projekts ist es daher zu untersuchen, ob die Blockade von VEGF eine immunstimulatorischere Tumormikroumgebung erzeugt und dazu beitragen kann, die Wirksamkeit des Immunsystems zur Ausrottung der Tumorzellen zu nutzen. Zusätzlich beinhaltet das Standardbehandlungsschema von Glioblastomen üblicherweise eine Strahlentherapie. Strahlung verursacht einen immunogenen Zelltod, der möglicherweise zur Unterstützung der Immuntherapie ausgenutzt werden kann. Ein weiteres Ziel ist es daher, die Auswirkungen der Strahlentherapie auf Immunzellen im Tumor und in der Peripherie zu charakterisieren und zu bestimmen, wie die klonale Heterogenität durch Bestrahlung und Immuntherapie beeinflusst wird. Das vorgeschlagene Projekt wird neue Erkenntnisse über die immunmodulatorischen Auswirkungen der anti-angiogenen Therapie und Strahlentherapie liefern. Dies ist besonders wichtig, wenn Glioblastompatienten mit mehreren dieser Modalitäten behandelt werden. Abkürzungen: VEGF, vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor, FACS, fluoreszenzaktivierte Zellsortierung; TCRseq, T-Zellrezeptor-Sequenzierung; RGB, rot-grün-blaue lentivirale Markierung; OBC, optische Barcodierung.

 

 

Gehirneigene Vorläuferzellen fördern die Vaskularisierung des Glioblastoms

Projektleiter: Prof. Dr. Rainer Glaß, Neurochirurgische Universitätsklinik München

 

Für ein schnelles Wachstum sind Glioblastome (GBM) auf die Unterstützung durch physiologische Gehirnzellen (Parenchym) angewiesen. Ein wesentlicher Beitrag zum Gehirntumorparenchym wird durch Blutgefäßzellen sowie Mikroglia und Makrophagen (tumorassiziierte myeloide Zellen; TAM) gebildet. In unseren Studien haben wir nun eine neue Population von intratumoralen Zellen mit myeloischem Expressionsprofil (TAMEP) entdeckt, die weder aus Knochenmark stammen noch aus Mikroglia hervorgehen. TAMEP treten (vorübergehend) in einem frühen Stadium des Glioblastomwachstums auf und fördern die Gefäßbildung im GBM. Unter Nutzung verschiedener  präklinischer in vivo Modelle beobachteten wir (durch scRNAseq und Immunfluoreszenzanalyse) TAMEP über einen Zeitverlauf. In verschiedenen transgenen Modellen und in Knochenmark-Chimären Modellen erforschten wir den Ursprungsort sowie die Identität dieser Zellen. TAMEP wurden ferner durch Immunfluoreszenz in Tumormodellen und GBM-Biopsien charakterisiert. Hierbei hatten wir festgestellt, dass TAMEP von einer gehirneigenen, Sox2-abhängigen Vorläuferzelle bereit gestellt werden. Ein konditioneller Sox2-Knockout führte zum Verlust dieser Vorläuferzellen und gleichzeitig auch der TAMEP. Eine histopathologische Analyse dieses Gewebes (im Vergleich zu Kontrollgruppen) ergab, dass TAMEP einen wesentlichen  Einfluss auf Vaskularisierung und Expansion von GBM haben. Insgesamt zeigen unsere Daten, dass TAMEP (und deren Vorläuferzellen) eine zentrale pathologische Rolle im GBM besitzen und als vielversprechendes therapeutisches Ziel für neue anti-angiogene Behandlungsstrategien dienen können.

 

 

„Die Anni Hofmann Stiftung ermöglicht die Erforschung neuer Behandlungsstrategien für das Glioblastom, indem sie vielversprechenden Konzepten eine Perspektive bietet. Die Studien werden hier regelmäßig kritisch analysiert, offen diskutiert und fortlaufend weiterentwickelt.“ 

Prof. Dr. Rainer Glass