Förderprojekt 02

Glioblastomzellen produzieren bestimmte Moleküle wie den PD-1-Liganden, um sich Attacken von Immunzellen zu entziehen, indem diese inaktiviert werden. Das Projekt zielt darauf ab, diesen Mechanismus außer Kraft zu setzen.

Hierzu werden nach Infektion von Tumorzellen mit einem von menschlichen Adeno-assoziierten Viren abgeleiteten Virussystem (HER2-AAV) Antikörperfragmente, sogenannte Immunadhäsine, in diesen produziert, welche die Interaktion von PD-L1 mit seinem Rezeptor auf Immunzellen blockieren sollen. Durch die lokale Produktion des Immunadhäsins soll die gegen den Tumor gerichtete Immunreaktion so effizient entblockiert und gleichzeitig systemische Nebenwirkungen vermieden werden. Die Kombination aus HER2-AAVs mit gegen Glioblastomzellen gerichteten natürlichen Killerzellen (CAR-NK) Zellen beruht auf komplementären Wirkmechanismen und kann daher möglicherweise synergistische Effekte erzielen. Die CAR-NK Zellen lysieren Tumorzellen, dadurch kommt es zu einer verstärkten Freisetzung tumorspezifischer Antigene und lokal zu einer gegen den Tumor gerichteten Immunreaktion. Durch die von den HER2-AAVs vermittelte intratumorale Abgabe der Immunadhäsine wiederum wird diese Immunantwort sehr spezifisch im Tumor entblockiert und verstärkt.

In den bisherigen präklinischen Versuchen konnten wir zeigen, dass sich die Wirkmechanismen beider Therapieansätze tatsächlich gegenseitig verstärken. In den aktuell geplanten und auf diese Vorarbeiten aufbauenden Laborexperimenten sollen die zellulären und molekularen Mechanismen der erreichten Immunantwort detailliert charakterisiert werden. Dafür werden mehrere Modellsysteme verwendet, welche den menschlichen Tumor sehr detailgetreu nachahmen. So wird z.B. mit „Tumororganoiden“ das menschliche Glioblastom inklusive seiner wichtigsten Bestandteile im Reagenzglas nachgebildet. Die Charakterisierung der erreichten Veränderungen soll mit den entsprechenden Ergebnissen aus der CAR2BRAIN-Studie verglichen werden. Diese klinische Studie untersucht momentan eine CAR-NK Zelltherapie in Kombination mit einer Checkpoint-Inhibition bei Patienten mit Glioblastomen.

Die Förderung dieses Projektes durch die Anni Hoffmann Stiftung ermöglicht damit einen wichtigen Beitrag zur Weiterentwicklung von Immuntherapien für Glioblastome.